Glutatyon S-transferaz ve Src Ailesi Kinaz İnhibitörü İndol Türevleri: Seletivite ve İlaç Rezistans Özelliklerinin Değerlendirilmesi

Abstract

Artan glutation s-transferaz (GST) aktivitesi insanlarda görülen kanserler ve antikanser ilaç direnciile ilişkilidir. Benzer şeklilde, Src ailesi kinazların (SFK) meme, kolon, akciğer ve deri gibi pek çokkanser türünde yüksek katalitik aktivitesi olduğu rapor edilmiştir. Bu nedenle, GST ve Src'ın her ikisinininhibisyonu, kemoterapötiklerin seçici ve dayanıklı olmasını sağlayarak terapötik etkinliğini artırabilir. Son yıllarda laboratuvarımızda gerçekleştirilen c-Src inhibitörü bileşiklerin tasarımı ve sentezi çabaları ile IC50 değeri sırayla 4.69, 74.79, 75.06 ve 84.23 µM olan N1 ve C5 sübstitüe indol-3-amin türevi dört bileşik (8c, 8f, 8g ve 8h) başarı ile elde edilmiştir. Bu çalışmada, bu bileşiklerin SFK'lar (Lyn, Hck, Fyn) ve GST enzimlerine karşı inhibitör aktiviteleri tayin edilmeye ve Src ailesi kinazlara olan seçicilikleri saptanmaya çalışılmıştır. Bileşiklerden 8c and 8g GST enzimi için sırayla IC50 değerleri 120.1 ve 67.33 µM olan en etkin inhibitörler ve ayrıca Src inhibitör özelliklerinin olması de ikili inhibitörler olarakrapor edilmişlerdir. Bileşiklerden 8f ve 8h sırayla IC50 değerleri 161.1 ve 272.2 µM ile önemli derecede GST inhibisyonu gösterdiler. Ancak bileşiklerin bu inhibisyon profilleri ile ileri çalışmalar için uygun olmadıkları bulunmuştur.