Oksim Türevi Ligandlar İçeren Yeni Platin(II) Komplekslerinin Sentezi, Elektrokimyasal Karakterizasyonu ve DNA’ya Bağlanma Aktivitesi

Abstract

The interest in platinum based antitumor drugs has been started in 1960’s with the serendipitous discovery by Rosenberg of the inhibition of cell division by platinum complexes. Cisplatin, cisdiamminedichloroplatinum(II), was approved by United Sates FDA in 1978 as an antitumor drug. It most effective against testicular and ovarian cancer. Despite the success of cisplatin chemotherapy, it has several serious side effects such as nausea, vomiting, nephrotoxicity, ototoxicity, neuropathy and myelosuppression. The other main reason for a failure of cisplatin chemotherapy is resistance of tumors to the drug. The resistance can be intrinsic or acquired and limits the applicability of cisplatin. Due to all of these reasons, the design and synthesis of more active, less toxic and orally active platinum drugs have been prompted in order to reduce severe side effects, to overcome drug resistance and to improve the patient’s quality of life. The main aim of this study is to synthesize novel platinum complexes with variety of ligands of oximes as potential anticancer drug leads providing better efficacy with low tissue resistance compared to cisplatin. Analysis of the products will be performed by UV-Vis, IR, ESR, ESCA, 1H-NMR, 13C-NMR ve 195Pt-NMR methods and the crystal structures will be identified by using X-ray diffraction spectrophotometer. The change in the DNA (Deoxyribonucleic acid: gene) conformation that is generated by the interaction (e.g groove binding, intercalation and H-bonding) of the complexes will be determined by electrophoresis with some spectroscopic and electrochemical methods.. Electrochemical behaviour of the complexes will be studied by cyclic voltammetry (CV) and the constant potental electrolyses of the complexes will be carried out at the peak potentials. The changes in the electronic absorption spectra of the complexes will be followed in situ by UV-vis spectrophotometer during the electrolysis in order to identify the electrolysis products and possible reaction intermediates. The number of the electrons that are transferred during the electrolysis will be counted by coulommetric methods and the presence of the unpaired electrons or the radicals will be proved by electron spin resonance spectroscopy. Moreover, the charges of the platinum ions present in the complex structure will be determined by ESCA and the structural identification of the complexes will also be performed by NMR (nuclear magnetic resonans) spectra besides X-ray diffraction spectrophotometer.

Platin içeren antitümör ilaçlarına karşı ilgi 1960’lı yıllarda Rosenberg’in platin komplekslerinin hücre bölünmesini durdurduğunu gösteren tesadüfi deneyi ile başlamıştır. Cisplatin (cis-diaminedikloroplatin(II), Cis-Pt(NH3)2Cl2) Amerikan gıda ve ilaç kurumunca 1978 yılında antitümör ilacı olarak onaylanmıştır. Cisplatinin özellikle yumurtalık ve testis kanserlerinde çok etkin olduğu bilinmektedir. Cisplatin başarılı kemoterapik etkilerine nazaran, bulantı, kusma, böbrek rahatsızlıkları, sinir sisteminde meydana gelen deformasyonlar gibi birçok önemli yan etkilere de sahiptir. Bir çok durumda cisplatin’e yetersiz tumor cevabı oluşması, yani tümörün antikanser etkinliğini azaltması ya da ortadan kaldırması mümkündür. Tümörün direnç göstermesi, diğer kanser ilaçlarının bir kısmında da gözlemlenen bir durumdur ve bu, tümörün geliştiği dokuya göre değişiklik gösterebilir. Ancak bilinen ilaçlar arasında çok fazla dokuda doz ve süreye bağlı olarak tümörün ilaca direnç göstermesinin, cisplatin kullanımında yoğun olarak gözlemlenmesi, bu ilacın kullanıldığı tumor tiplerini sınırlamaktadır. Tüm bu sebeplerden dolayı günümüzde daha etkili, hastaların yaşam standartlarını yükseltecek, mümkün olduğunca az yan etkiye sahip aynı zamanda Cisplatin’e karşı olan direnci azaltabilecek ve oral yolla alınabilen yeni ilaç dizaynları üzerindeki çalışmalar büyük bir hızla devam etmektedir. Önerilen çalışmanın amacı, özellikle cisplatine karşı direnç gösteren hücrelerde, aktif ve etki spektrumu cisplatinden daha geniş olan, potansiyel antitümör ilacı olarak kullanılabilecek, okzim türevi liganlar içeren, yeni platin komplekslerinin sentezlenmesidir. Elde edilen ligand ve komplekslerin analizleri UV-Vis, IR, ESR, ESCA, 1H-NMR, 13C-NMR, 195Pt-NMR, kütle analizi ve elemental analiz gibi yöntemlerin kullanılması ile gerçekleştirilecektir. Bu çalışmada, analizleri tamamlanan komplekslerin DNA (Deoksiribo Nükleik Asit) ile etkileşimleri sonucunda meydana gelecek H-bağı, baz yığınları arasına ve DNA-boşluklarına yerleşme gibi yapısal değişiklikler elektroforez ile çeşitli spekroskopik ve elektrokimyasal yöntemler kullanılarak belirlenecektir. Komplekslerin elektrokimyasal davranımları, dönüşümlü voltametre yöntemi ile incelenerek, sabit potansiyel elektrolizleri belirlenen pik potansiyellerinde yapılacaktır. Elektron transferi sırasında meydana gelen spektral değişiklikler deney esnasında (in situ) UV-vis spektrofotometre kullanılarak izlenecek ve bu yöntem ile elektroliz ürünlerinin belirlenmesi ve olası ara ürünlerin tayini mümkün olabilecektir. Eşleşmemiş elektronların varlığı ya da radikal oluşumları ESR (elektron spin rezonans spektroskopisi) ile kanıtlanacak ve elektroliz sırasında transfer edilen elektron sayıları krono-kulometre yöntemi ile belirlenecektir.