Preparation of magnetic nanoparticles which enable the use of 18F-FDG as multi-modal imaging agents in PET-MRI applications/18F-FDG nin PET-MR görüntüleme uygulamalarında multi-modal görüntüleme ajanı olarak kullanılmasına yönelik manyetik nanoparçacıkların hazırlanması

Abstract

It is becoming increasingly evident that PET-MRI multi-modal imaging systems have great potential in practical medicine and for basic scientific research. Consequently there is a wide interest in developing proper imaging agents for these applications. Superparamagnetic iron oxide (SPIO) nanoparticles are already, extensively, being used as MRI contrast agents. The labeling of these nanoparticles with radioactive isotopes provides a new generation for MRI agents. Combination of the required properties, in the body of the same sample for both measurement techniques, ensures that both images are coming from the same spot and simultaneously. This approach provides more accurate and reliable data for diagnosis and treatment of the illness. One of the candidates of the applicable radioactive isotopes is 18F, an easily available one and is being produced in our country. However its chemical binding to delivery agents requires several steps of exhaustive chemical treatments. A laboratory/firm which tends to fabricate iron oxide nanoparticles labeled with 18F should reconstruct a new manufacturing plant, which needs a laborious and a quite expensive operation. Instead, a new process, which can convert already available PET contrast agents into PET-MRI agents without requiring any special expertise, would be more practical and economical.

PET-MR multi-modal görüntüleme sistemlerinin yakın gelecekte en çok kullanılacak tarama sistemleri olacağı düşünülmektedir. Dolayısıyla bu teknikler için geliştirilecek görüntü ajanlarına yoğun ilgi vardır. Demir oksit nanoparçacıkları, klinik çalışmalarda, MR görüntüleme kontrast ajanı olarak kullanılmaktadır. Bu parçacıkların PET ölçümlerinde kullanılan radyoaktif izotoplarla işaretlenmesi yeni nesil multi-modal görütü ajanlarını oluşturmaktadır. Her iki ölçüm tekniği için gerekli olan özelliklerin tek bir parçacıkta toplanmış olması her iki tekniğin yansıtmış olduğu görüntünün aynı bölgeden alınmış olmasını garanti etmektedir. Buna bağlı olarak elde edilen daha doğru ve güvenilir sonuçlar, hastalığın teşhis ve tedavisinde önemli rol oynamaktadır. 18F kolay bulunabilen ve ülkemizde de üretilen bir radyo izotopdur. Ancak 18F izotopunu kimyasal bağ ile taşıyıcı ajanlara bağlamak için birden fazla basamaktan oluşan ve uzun süre gerektiren reaksiyonlara ihtiyaç duyulmaktadır. Radyofarmasötikleri üreten bir firmanın, PET/MRI sisteminde kullanılabilecek, 18F ile işaretlenmiş demiroksit nanoparçacıklarını hazırlayabilmesi için yeni bir yapılanmaya gitmesi ve gerekli kimyasal reaksiyonların ve ayırmaların yapılacağı bir üretim tesisi kurması gerekmektedir. Bu uygulama açısından hayata geçirilmesi zor bir süreçtir. Bunun yerine görüntülemede kullanılmakta olan PET ajanlarının, ikili görüntülemenin gerektiği durumlarda, özel bir uzmanlık gerektirmeyecek şekilde PET/MRI görüntüleme ajanına dönüştürülmesini sağlayacak yöntemlerin geliştirlmesinin daha pratik ve ekonomik bir yaklaşım olduğu düşünülmektedir.

Bu projedeki amaç, PET görüntülemesinde yoğun olarak kullanılan bir glukoz türevi olan, florodeoksiglukoz (18F-FDG) radyofarmasötiğinin gerektiğinde PET-MRI ikili görüntüleme tekniğinde de kullanılabilmesini sağlayacak uygulaması kolay bir kit hazırlamaktır. Bu doğrultuda hazırlanması planlanan PET/ MRI görüntüleme ajanı, demir oksit nanoparçacıklarının radyoaktif çekirdeklerle kimyasal yoldan işaretlenmesi yerine, hali hazırda ticari olarak üretilen 18F-FDG PET ajanının, manyetik nanoparçacıkların yüzeyinde bulunan fonksiyonel gruplara ilgisi sayesinde yüzeye tutturularak taşınmasına yönelik planlanmıştır. 18F-FDG molekülünü yüzeye tutturabilmek için demiroksit nanoparçacıklarının yüzeyleri glikoz moleküllerine ilgisi olan boronik asit gruplarıyla modifiye edilecektir. Bilindiği gibi boronik asit türevleri sis pozisyonundaki diyollere seçicidirler ve boronik asitin farklı türevlerinin diyollerle etkileşim şiddetleri değişiklik gösterebilmektedir. Diyol grupları hem glikozda hem de sialik asitte bulunmaktadır. Sialik asit, glikolipid ve glikoproteinlerin oligosakkarit zincirlerinin terminal grubu olarak kanserli hücre yüzeyinde gereğinden fazla üretildiği için kanser tanısında biyo-işaretleme aracı olarak kullanılmaktadir. Bu nedenle yüzeydeki boronik asit gruplarının aynı zamanda hedefleyici molekül olarak da davranması beklenmektedir. Buradan yola çıkarak yüzeye kaplanacak boronik asitin iki farklı türünün kullanımı ile, boronik asitlerin bir kısmı 18F-FDG moleküllerini bağlamakta, diğerleri ise kanserli hücre yüzeyinde daha fazla bulunan sialik asit gruplarını hedeflemekte kullanılacaktır. Dolayısı ile önerilen projede, yüzeyi farklı boronik asit gruplarıyla modifiye edilmiş süperparamanyetik demir oksit nanoparçacıkları hazırlanacak ve karakterize edilecektir. Boronik asit gruplarının sadece sis pozisyonundaki diollerle reaksiyona girmesi ve yapıdaki flor grubunun bu tepkimeye bir katkısının olmaması nedeni ile çalışmalarda 18F-FDG yerine, 2-deoksiglikoz veya glikoz çözeltisi kullanılacaktır. Hazırlanan parçacıkların glikoz ve sialik asitle olan etkileşimleri sistematik ve detaylı olarak incelenecektir. Klinik uygulamalarda, PET-MRI ölçümü yapılacağı zaman, kit içinde bulunan ve vücut içersine enjekte edilmeye uygun şartlardaki nanoparçacıklar doğrudan 18F-FDG sulu çözeltisine ilave edilecektir. Kısa bir süre içinde 18F-FDG molekülünün nanoparçacığın yüzeyine kararlı bir şekilde bağlanması beklenmektedir. Ortama başka bir kimyasal ilave edilmediği için nanoparçacıkların ortamdan ayrılmasına ve yıkanmasına gerek kalmayacaktır. Etkileşim sonunda enjekte edilecek çözeltideki 18F-FDG molekülü ile kaplanmış olan manyetik nanoparçacıklar PET-MR görüntüleme ajanı olarak işlev görecektir. Etkileşime girmemiş olan 18F-FDG molekülleri ise yine PET görüntüleme ajanı olarak görüntülemeye katkıda bulunacaklardır.